Dapagliflozyna hamuje absorpcję zwrotną glukozy w nerce poprzez hamowanie kotransportera sodowo-glukozowy 2. I nie jest to niepotrzebne zaśmiecanie głowy biochemią, mechanizm działania dapaglifozyny ma realne znaczenie kliniczne.
Po pierwsze dlatego, że od mechanizmu działania wzięła się nazwa grupy leków, do których dapagliflozyna należy. Ta nazwa to inhibitory kontransportera sodowo-glukozowego 2, w skrócie inhibitory SGLT2. Nazwa niezbyt wdzięczna, więc zwyczajowo leki te nazywamy flozynami. Jest jeszcze empagliflozyna, ertugliflozyna i kanaflozyna. No flozyny, nazwa uważam bardzo trafiona.
Po drugie dlatego, że działanie tej grupy leków zmienia skład moczu. Kontransporter sodowo-glukozowy 2 uczestniczy we wspólnym wchłanianiu zwrotnym sodu i glukozy z moczu pierwotnego. Dapagliflozyna hamując ten kontransporter prowadzi do ich zwiększonego stężenia w moczu ostatecznym. A jest to istotne z co najmniej dwóch powodów.
Po pierwsze, pozostawienie w moczu glukozy i sodu zwiększa jego osmolarność, a to zmniejsza resorpcję zwrotną wody i powoduje, że moczu jest po prostu więcej. Inhibitory SGLT2 są więc też diuretykam (lekami moczopędnymi) Jakie to ma konsekwencje?
Jeśli na przykład pacjent ma nadciśnienie albo zastoinową niewydolność serca to dodatkowa diureza dobrze mu zrobi. Zmniejszy ilość wody w organizmie, zmniejszy ciśnienie tętnicze i odciąży układ krążenia. Problem pojawia się, jeśli pacjent jest po drugiej stronie barykady, czyli jest zagrożony odwodnieniem albo zbyt niskim ciśnieniem (hipotensją). Dlatego w przypadku przyjmowania flozyn wymagana jest szczególna ostrożność w przypadku jednoczesnego przyjmowania innych diuretyków albo ostrych stanów związanych z hipotensją.
Po drugie, glukoza w moczu jest świetną pożywką dla bakterii, co predysponuje pacjenta do zakażeń układu moczowo-płciowego. Jest też kontrowersyjny, ale obecny w literaturze związek pomiędzy przyjmowaniem flozyn a ryzykiem amputacji kończyny w przypadku stopy cukrzycowej. Następna grupa leków ma jeszcze inny mechanizm.
Ale żeby ten mechanizm omówić, potrzeba dwóch słów wstępu. Poziom insuliny rośnie w odpowiedzi na wzrost poziomu glukozy we krwi. Ale okazuje się, że zanim to nastąpi, jeszcze na etapie trawienia pokarmu, z jelit do trzustki płyną informacje, żeby zwiększyć wydzielanie insuliny. Cukier nie trafił jeszcze do krwi, ale trzustka się już szykuje. Informacje te przekazuje układ inkretynowy, czyli grupa hormonów wydzielanych przez jelita, które miedzy innymi powodują zwiększone wydzielane insuliny przez trzustkę. Zwiększając wydzielanie tych hormonów można zwiększyć wydzielanie insuliny w odpowiedzi na glukozę. Jak zwiększyć stężenie jakiegoś hormonu?
Ano popularnym sposobem jest na przykład zahamowanie jego inaktywacji. Dłuższe życie każdej z cząsteczek skutkuje zwiększeniem stężenia substancji we krwi. Za degradację inkretyn odpowiada dipeptydylodipeptydaza 4 w skrócie DPP-4. Robimy więc podwójne zaprzeczenie, hamujemy DPP-4, która zmniejsza stężenie inkretyn, co w rezultacie zwiększa ilość inkretyn. Leki hamujące działania DPP-4 to inhibitory DPP-4 albo po prostu gliptyny, bo przykładowe nazwy to alogliptyna, linagliptyna czy saksagliptyna. Oddziaływanie tych leków na układ inkretynowy ma efekty uboczne ze strony układu pokarmowego.
Otóż inkretyny spowalniają też między innymi działanie przewodu pokarmowego, co może mieć zarówno plusy jak i minusy. Gliptyny mogą więc ułatwiać utratę masy ciała poprzez dawanie uczucia sytości, ale z drugiej strony mogą zaburzać trawienie i skutkować mdłościami, bólami brzucha czy zaparciami. Z układem inkretynowym się jeszcze nie rozstajemy, bo gliptyny to nie jedyna grupa leków z nim związana.
Zahamowanie inaktywacji hormonu to nie jedyny sposób na zwiększenie jego aktywności. Można jeszcze użyć cząsteczki podobnej i oddziaływać podobnie do pierwowzoru. Jedna z inkretyn to glukagonopodobny peptyd 1 w skrócie GLP-1. Leki udające ten hormon to mimetyki GLP-1 albo analogi GLP-1. Niestety, GLP-1 to białko, czyli cząsteczka duża i skomplikowana. Lek, który ma ją udawać też musi być duży i skomplikowany. No i niesie to za sobą dwa problemy.
Po pierwsze, produkcja takiego leku jest skomplikowana, więc i cena jest adekwatna. Analogi GLP-1 to leki drogie.
Po drugie, tak duża cząsteczka jest, podobnie jak białko, trawiona w jelitach, więc tak jak insulinę, analogi GLP-1 podajemy podskórnie. Leki te dzielą też wady i zalety swoich inkretynowych kolegów czyli inhibitorów GPP-4, z jednej strony ułatwiając utratę wagi z drugiej grożąc zaburzeniami czynności układu pokarmowego. Na koniec bardzo ważna sprawa.
Analogi GLP-1, rzadko, bo rzadko, mogą powodować ostre zapalenie trzustki. Jeśli chociażby podejrzewamy tę chorobę, analogi GLP-1 trzeba czym prędzej odstawić. Do zamknięcia listy leków przeciwcukrzycowych pozostały nam dwie grupy leków.
Grupa leków podobna do metforminy, czyli zmniejszająca insulinooporność to tzw. glitazony a mówiąc bardziej naukowo pochodne tiazolidynodionu. Niestety leki takie jak glitazon czy pioglitazon są mocno ograniczone swoimi działaniami niepożądanymi.
Jeśli pamiętasz z początku artykułu flozyny, to być może pozostał też w twojej pamięci fakt, że ich inna nazwa to inhibitory kontransportera sodowo-glukozowego 2 i jednym ze skutków ubocznych było zwiększenie diurezy. W przypadku glitazonów jest dokładnie odwrotnie, prowadzą do retencji wody i obrzęków, więc jeśli pacjent ma na przykład zastoinową niewydolność serca, będzie to bardzo niepożądane. Nie dość, że oddziałują na nerki, to jeszcze mogą je uszkodzić, podobnie zresztą jak wątrobę. Dlatego niewydolności nerek, wątroby i serca w przypadku glitazonów mówimy trzykrotnie NIE. I to już prawie koniec, została ostatnia grupa leków.
Ostatnia grupa leków hamuje trawienie cukrów złożonych, co jest raczej substytutem dla ich mniejszego spożycia, ale to zawsze coś. Enzym rozkładający w jelicie cukry to alfa-glukozydaza, więc leki nazywamy inhibitorami alfa-glukozydazy. Leki to za dużo powiedziane, bo dostępny mamy właściwie tylko jeden preparat czyli akarbozę. Z mechanizmem działania związane są dwie rzeczy.
Po pierwsze, majstrowanie przy trawieniu znowu może powodować dolegliwości żołądkowo-jelitowe, ale nie zaparcia, tylko raczej wzdęcia i biegunki.
Po drugie akarboza nie wpływa na wchłanianie cukrów prostych z przewodu pokarmowego, więc w razie hipoglikemii możemy śmiało użyć glukozy.
Wreszcie czas na pytanie z LEKu:
U pacjenta z wieloletnią cukrzycą typu drugiego i cukrzycową chorobą nerek, leczonego dotąd lekami doustnymi doszło do progresji przewlekłej choroby nerek i do spadku współczynnika przesączania kłębuszkowego do 15 ml/min/1,73 m. Lekami, które można brać pod uwagę w dalszym leczeniu hipoglikemizującym są:
A. metformina i liraglutyd.
B. dapagliflozyna i insulina.
C. empagliflozyna i glipizyd.
D. linagliptyna i insulina.
E. sitagliptyna i insulina.
Odpowiedzi A, B i C możemy sobie odrzucić. Metformina jest przeciwwskazana w skrajnej niewydolności nerek, a flozyny ze swoim nerkowym mechanizmem działania po prostu przestają działać. Pozostaje pytanie, która z gliptyn będzie lepsza przy tak niskim GFR. Tak się szczęśliwie składa, że sitagliptyna nie jest praktycznie wydalana przez nerki i to właśnie wydaje się najlepsza odpowiedź.
U pacjenta z wieloletnią cukrzycą typu drugiego i cukrzycową chorobą nerek, leczonego dotąd lekami doustnymi doszło do progresji przewlekłej choroby nerek i do spadku współczynnika przesączania kłębuszkowego do 15 ml/min/1,73 m. Lekami, które można brać pod uwagę w dalszym leczeniu hipoglikemizującym są:
A. metformina i liraglutyd.
B. dapagliflozyna i insulina.
C. empagliflozyna i glipizyd.
D. linagliptyna i insulina.
E. sitagliptyna i insulina.