Pani Marianna ma 47 lat i jest leczona adefowirem z powodu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Z powodu utrzymującego się osłabienia lekarz rodzinny wykonał m.in. morfologię, która wykazała anemię, leukopenię i małopłytkowość. Czy adefowir może stać za tymi odchyleniami?
Nie oszukujmy się, włączanie leczenia przewlekłego WZW B nie będzie nigdy udziałem większości lekarzy, bo jest to rola hepatologa. Mimo wszystko twórcy bazy pytań do LEKu zdecydowali się właśnie o to zapytać lekarzy u progu swojej kariery.
A wystarczyłoby trochę pomyśleć, żeby ułożyć pytanie, które będzie bardziej rezonowało z przyszłą pracą każdego z nas. A taką rzeczą są na pewno działania niepożądane leczenia, które już ktoś przed nami wdrożył u naszego pacjenta. Trzeba wiedzieć, że po inhibitorach konwertazy zdarza się przewlekły kaszel, a kwas walproinowy jest teratogenny. Warto też znać klasyczne działania niepożądane leków stosowanych w leczeniu WZW B.
Przeciwko WZW B mamy właściwie tylko dwie grupy leków: interferony i inhibitory odwrotnej transkryptazy. Obie te grupy leków udają substancje, które są naturalnie obecne w naszym organizmie.
Interferony to leki, które udają… interferony czyli białka będące częścią układu immunologicznego. Mechanizm, w jakim działają w WZW B nie jest do końca poznany. Tak samo, jak nie są poznane mechanizmy prowadzące do działań niepożądanych. A te działania to najczęściej niegroźne objawy grypopopodobne, osłabienie czy utrata apetytu. Mało spektakularne, mało swoiste. To jednak nie koniec. Mieszanie w układzie immunologicznym może doprowadzić do mielosupresji skutkującej anemią, leukopenią i małopłytkowością. Gdyby nasza pacjentka przyjmowała interferon podejrzenie o wywołanie pancytopenii padłoby właśnie na to lekarstwo. Skróconą listę działań niepożądanych zamykają objawy psychiczne takie jak lęk, rozdrażnienie i depresja (włącznie z myślami samobójczymi).
To oczywiście nie wszystkie działania niepożądane, ale te trzy grupy czyli ogólne, ze strony szpiku i psychiczne są chyba najbardziej klasyczne.
Chciałem zwrócić Twoją uwagę na jeszcze dwa ważne niuanse dotyczące interferonu.
Po pierwsze czas trwania leczenia. Długość terapii interferonem to 48 tygodni. Ani mniej, ani więcej, dokładnie 48 tygodni. Dlaczego akurat tyle? Porównali 24 i 48 tygodni i wyszło, że skuteczniejsze jest 48 tygodni1. Dlaczego w takim razie nie więcej? Są takie badania testujące dłuższą terapię2, ale jest ich na razie za mało, żeby zmienić standardy postępowania.
Po drugie, droga podania. Interferon to białko, więc preparat doustny byłby nieskuteczny. Enzymy trawienne pocięłyby go na aminokwasy zanim dostałby się do krwioobiegu. W związku z tym interferon podaje się podskórnie.
Jak już napisałem, gdyby nasza pacjentka przyjmowała interferon, mógłby być przyczyną pancytopenii. Ale adefowir, który przyjmuje, nie jest interferonem a inhibitorem odwrotnej transkryptazy. Czy po tej grupie leków możemy się spodziewać podobnych działań niepożądanych?
Inhibitory odwrotnej transkryptazy to leki działające przeciwko tym wirusom, które przekształcają RNA na DNA. My, ludzie, przekształcamy DNA na RNA a potem na białko, używając przy tej pierwszej operacji transkryptazy DNA. Niektóre wirusy robią odwrotnie, czyli przerabiają RNA na DNA, stąd nazwa używanego przez nich enzymu odwrotnej transkryptazy. Przykładem takich wirusów są retrowirusy i ich najbardziej znany przedstawiciel czyli wirus HIV.
Teraz pytanie za sto punktów. Czy wirus zapalenia wątroby typu B jest retrowirusem? NIE, jest wirusem DNA a nie RNA. Ale okazuje się, że również używa odwrotnej transkryptazy i można użyć przeciwko niemu inhibitorów tego enzymu3
Istnieją dwa typy inhibiotorów odwrotnej transkryptazy. Analogi nukletydów/nukleozydów i nienukleotydowe. W leczeniu wirusa HIV wykorzystuje się obydwa typy, ale w leczeniu WZW jedynie analogi nukleotydów/nukleozydów w skrócie AN.
Analogi nukleotydów/nukleozydów (AN) dają stosunkowo mało powikłań, ale adefowir i tenofowir mogą być nefrotoksyczne, więc wskazana jest monitorowanie poziomu kreatyniny.
U naszej pacjentki musimy więc szukać innej przyczyny pancytopenii. Przyjmowany przez nią adefowir mógłby jej co najwyżej uszkodzić nerki.
Myślę, że pytanie oparte o taką wiedzę byłoby na LEKu uzasadnione. Niestety, uraczono nas innym. Zobacz:
Pytanie nr 14
Wskaż prawdziwe stwierdzenie dotyczące zasad i czasu leczenia przewlekłego
zapalenia wątroby typu B (PZW B):
A. PZW B powinno leczyć się pegylowanym interferonem dożywotnio.
B. PZW B powinno leczyć się lamiwudyną dożywotnio u każdego chorego HBsAg
dodatniego.
C. PZW B powinno leczyć się entekawirem lub tenofowirem przez 48 tygodni.
D. PZW B powinno leczyć się pegylowanym interferonem u wybranych chorych przez
48 tygodni lub entekawirem lub tenofowirem do utraty antygenu HBs i pojawienia się
anty-HBs.
E. PZW B nie wymaga obecnie leczenia przeciwwirusowego.
Wiesz już, że odpowiedź A odpada, bo terapia interferonem trwa 48 tygodni, ale jedną rzecz chciałbym wyjaśnić. Nie znoszę zostawiać nierozwikłanych wątków, więc odpowiem na następujące pytanie: co to, u licha, znaczy “pegylowany”?!
Otóż działania interferonu można przedłużyć, sprzęgając go z polietylenoglikolem, w skrócie PEG. Takie sprzęganie to właśnie pegylacja. Po co to robić? Po sprzęganiu interferon działa dłużej i zamiast podawać kilka dawek na tydzień, wystarczy jedna.
Odpowiedź B, a lamowydynie, również nie jest prawidłowa. Lamiwudyna daje dużo oporności i nie jest lekiem pierwszego wyboru. Ciekawostka: Lamiwudyna jest analogiem nukleozydu cytydyny i wykorzystuje się również w terapii wirusa HIV.
Odpowiedź C również nie jest prawidłowa. Kryterium zakończenia leczenia analogami nukleotydów/nukleozydów jest serokonwersja w układzie “s” a nie określony czas. Co to jest serokonwersja w układzie “s”? Dowiemy się z następnej odpowiedzi. Spojler: prawidłowej.
Serokonwersja w układzie “s” to zanik antygenu powierzchniowego HbsAg i pojawienie się przeciwciał przeciwko niemu czyli Anty-Hbs. Dokładnie tak jak w odpowiedzi D:
Pytanie nr 14
Wskaż prawdziwe stwierdzenie dotyczące zasad i czasu leczenia przewlekłego
zapalenia wątroby typu B (PZW B):
A. PZW B powinno leczyć się pegylowanym interferonem dożywotnio.
B. PZW B powinno leczyć się lamiwudyną dożywotnio u każdego chorego HBsAg
dodatniego.
C. PZW B powinno leczyć się entekawirem lub tenofowirem przez 48 tygodni.
D. PZW B powinno leczyć się pegylowanym interferonem u wybranych chorych przez
48 tygodni lub entekawirem lub tenofowirem do utraty antygenu HBs i pojawienia się
anty-HBs.
E. PZW B nie wymaga obecnie leczenia przeciwwirusowego.
1. Liaw YF, Jia JD, Chan HL, et al. Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C. Hepatology 2011
2. Extended duration of treatment with peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis B, HBeAg-negative and E genotype: A retrospective analysis
Boglione, J Med Virol. 2018 Jun
3. Hepatitis B Virus Reverse Transcriptase – Target of Current Antiviral Therapy and Future Drug Development
Clark, Antiviral Res. 2015 Nov